病例讨论| 浙二神外周刊（第92期）---鞍上毛细胞黏液样星形细胞瘤伴自发性出血一例
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病史简介
患者，女，21岁，因“发现鞍上病变7年余，突发头痛及眼眶痛3天”于2017-03-10入院。
患者2010-02因“头痛一次”行头颅CT检查，提示鞍区占位（图1）,进一步行增强磁共振检查，提示鞍上病变，考虑表皮样囊肿可能性大（图2）。当时查体未见明显神经系统阳性体征，视力视野正常。后因患者症状自行好转，对手术有顾虑，要求保守治疗未予处理。定期随访中，头痛症状未再发作。2012-08复查头颅MRI示病变大小较前相仿，DWI序列无明显弥散受限（图3），诊断修正为蛛网膜囊肿。考虑患者无明显症状，与其家属充分沟通病情后，家属选择继续保守观察，并密切随访。此后患者未予规律复查。3天前因突发头痛及眼眶疼痛，来我院急诊，以“鞍上肿瘤出血”收住院。
图1. T平扫鞍区见类圆形低密度占位，直径约2.0cm，边缘清晰
图2. 2010-02磁共振:T1WI（a） T2WI（b）可见鞍上等T1长T2信号，垂体柄受压后移，无明显强化（c），矢状位（d），双侧海绵窦及邻近结构无殊。鞍上占位病变，考虑表皮样囊肿可能。
图3. T2Flair序列示病变大小较前相仿（a），DWI序列弥散不受限（b）
诊治经过
入院后查头颅CT示：鞍区见团块状高密度影，范围约25x20mm，考虑鞍区肿瘤伴出血（图4）。
图4. 头颅CT示鞍区高密度影，考虑出血。
随即安排头颅增强MRI检查，示病变范围较前增大，大小约35X23X26mm，主要位于鞍上区域，增强扫面可见边缘强化，肿块内部未见明显强化，视交叉受压上移（图5）。
图5. 头颅增强MRI示鞍上肿块，边界欠清。大小约35X23X26mm，增强后边缘强化，内未见明显强化，视交叉受压上移，两侧海绵窦结构清晰。
查体：提示双颞侧视野有缺损。垂体激素、性激素水平正常，甲状腺素T3 T4水平轻度下降，HCG、AFP等肿瘤标记物水平正常。
术前科室讨论，认为患者鞍上肿瘤伴出血明确，肿瘤性质不明，有明确手术指征。于2017-03-14行开颅手术探查，肿瘤切除术。采用右侧眶外侧入路，术中见肿瘤呈囊实性，内有血肿，质地软，血供一般，边界不清。与视神经、视交叉关系密切，粘连明显。显微镜下分块切除肿瘤，镜下全切（图6）。术后复查头颅MRI，显示肿瘤全切（图7）。
图6. 术中可见肿瘤瘤内血肿，肿瘤组织与视神经、视交叉关系密切
图7. 术后复查头颅MRI，显示肿瘤全切。
病理结果
术后我院常规病理回报，病变组织镜下显示：轻度多形性细胞增生，可见模糊的微囊伴局灶黏液变区域和较密集的纤维区域，细胞呈圆形或卵圆形，局灶可见伸长的突起，局灶区域可见浸润。核分裂不明显。未见坏死和微血管增生。一些薄壁血管内见纤维素血栓。嗜酸性颗粒小体极罕见。我院常规病理诊断为低级别胶质瘤，倾向毛细胞型黏液样星形细胞瘤，WHO II级（图8）。免疫组化结果：vegf -, BRAF -, Nestin +++, ATRX存在，Olig-2 +++，EGFR 局灶弱+，MGMT-，Ki67 2-5%，NF +，P53 部分+，Syn +++，PTEN +++,IDH1 R132H -，GFAP +++，NeuN -，CgA -，EMA -。UCLA病理会诊后认为诊断倾向于考虑弥漫星型细胞瘤。但认为存在毛细胞型星形细胞瘤/毛细胞黏液样星形细胞瘤的特征，因ki-67轻度增高，提示向高级别星形细胞瘤转化的可能，建议行IDH1/IDH2、BRAF V600E等分子基因监测。
分子基因检测结果：IDH1 R132H 和IDH2R172K基因检测结果提示无突变，BRAF基因串联重复和断裂重排阴性，BRAF V600E阴性，1p19q共缺失阴性。
结合患者病史特点：儿童起病、病灶进展缓慢（近8年影像学随访无进展）、以及病理表现等特点，考虑诊断毛细胞型黏液样星型细胞瘤。
图8. 术后病理切片：A肿瘤细胞密度较低，轻度多形性，背景黏液变性。 B肿瘤细胞较一致，异型不明显，可见纤细的胶质突起，黏液背景显著。C GFAP（胶原纤维酸性蛋白）阳性。D ki-67增殖指数约5%。
术后患者出现轻度尿崩，复查垂体激素、性激素、皮质醇等激素水平基本正常，甲状腺素T3 T4较术前低，予对症治疗后好转出院，并建议其后续放疗科就诊，行放射治疗。
讨论
毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma PA）归于WHO I级的低级别胶质瘤，常见于儿童及青少年，好发部位为小脑，鞍区少见。发生于鞍区及鞍上的星形细胞瘤多起源于视交叉、下丘脑和第三脑室底部[1][2]。鞍区及鞍上星形细胞瘤影像学表现复杂多样，且该区域占位性病变种类繁多，临床表现类似（头痛、视野缺损、复视、激素水平异常等），术前准确诊断相对困难[3]。
鉴别诊断需考虑：
1、颅咽管瘤。鞍上区圆形或椭圆形，少数为不规则形肿块，以囊性或囊实相间为主，少数为实性，囊壁光滑，厚薄不均，CT钙化多见，囊液因成分不同，在CT/MR上表现为不同密度/信号，实性部分T1WI呈等信号，T2WI高信号，增强扫描明显强化，囊性部分可呈蛋壳样增强（图9）。
2、生殖细胞瘤：鞍区生殖细胞瘤以中枢性尿崩症起病多见，可有AFP HCG升高，影像学常表现为垂体柄增粗，T1加权为略低信号或等信号，T2加权信号多变，增强扫描强化明显，多为均匀强化，易随脑脊液播散或合并松果体区病变可为其典型特征（图10）。
3、蛛网膜囊肿：为囊性病变，因内容物成分变化，可不等同于脑脊液信号，T1WI可表现为低、等、甚至稍高信号。浙二神外周刊第40期（鞍内蛛网膜囊肿一例），两者影像学表现类似（图11）。其他尚需与垂体瘤、鞍区脑膜瘤等疾病鉴别。本例患者影像学诊断先后为表皮样囊肿、蛛网膜囊肿、鞍上肿瘤伴出血，最终通过病理确诊，也说明该区域病变影像学表现复杂多变，临床上对该疾病认识不足，还需在今后的临床工作中积累经验，提高警惕。
图9. 颅咽管瘤（摘自Diagnostic Imaging Brain）
图10. 鞍上生殖细胞瘤（摘自Diagnostic Imaging Brain）累及垂体柄及三脑室底部，注意粗箭头所示沿脑脊液播散的强化灶。
图11. MRIT1（a）、T2（b）像提示鞍区囊性病变，囊内容物呈脑脊液信号；增强扫描（c、d）示后上囊壁增强明显，内容物无增强；弥散成像（e）示内容物弥散不受限；CT（f）提示病变低密度。（摘自浙二神外周刊第40期（鞍内蛛网膜囊肿一例）
毛细胞黏液样星形细胞瘤（pilomyxoid astrocytoma PMA）由Tihan T等人于1999年首次报道[4]。PMA目前被认为是PA的亚型，与PA好发于小脑不同，PMA好发于下丘脑和视神经通路区域[5]。较PA侵袭性强。2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类中把其归入WHO II级，但由于近年来发现部分毛细胞黏液型星型细胞瘤随时间而成熟为毛细胞型星形细胞瘤，两者组织学和基因表型具有广泛重叠，2016年WHO分类建议其分级先待定。
PMA区别于PA的病理学表现为不呈现典型双向模式，由单一的双极细胞组成，可见以血管为中心排列，呈现出玫瑰花样结构，并存在黏液样间质。一般无Rosenthal纤维及嗜酸性颗粒小体。基因表型与PA类似，部分呈KIAA1549-BRAF融合。
PA自发性出血较为少见，文献中仅有零星报道。以往相关文献报道颅内原发肿瘤中，胶质母细胞瘤等高级别肿瘤相对较易发生自发性出血，发生率在3.7-7.2%，而低级别星形细胞瘤自发性出血率则小于1%。而2008年White JB等人发表的文章，则显示了不一样的结果[6]，作者回顾分析了1994-2005年病理学确诊为PA的138个患者的资料，其中8个患者（5男、6女）在活检或手术切除前有明确的影像学出血证据，发生率高达8%。而PMA自发性出血的比率更高，Linscott LL回顾分析了来自7个医疗机构的21个病理学确诊为PMA的病人，其中5个病人有明确的瘤内自发性出血，发生率高达24%[7]。并且有文献报道，PMA尤其是伴有自发性出血的PMA常有软脑膜播散[8]。分子基因学研究结果显示表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达与肿瘤侵袭性正相关，EGFR过度表达的低级别胶质瘤患者更易发生软脑膜播散[9]。该例患者病理学诊断为毛细胞黏液样星形细胞瘤，伴有自发性出血，且EGFR表达弱阳性，均为软脑膜播散的相关因素，仍需密切随访头颅及脊髓磁共振，监测肿瘤复发及播散。
PMA首选治疗方式为手术全切，全切率取决于肿瘤的位置。肿瘤位于下丘脑、视交叉等区域时常常难以完成手术全切。鞍区及鞍上PA和PMA相比较，总生存期为233个月对60个月，无进展生存期为147个月对26个月，伴有脑脊液播散时的复发率则为50%对76%[10]。均说明后者较前者预后更差。PMA对放、化疗不敏感。考虑到放射性脑损伤等因素，目前认为放疗只能用于5岁以上且肿瘤进展的患者。目前常用的化疗药物为卡珀和长春新碱，但疗效有限。Metts RD等[11]2017年发表了一篇最新的病例报道，一个15个月大的女婴，经手术部分切除PMA，使用卡珀和长春新碱治疗后病灶持续增大，改用贝伐单抗10mg/kg隔周治疗，病灶体积缩小明显，使用6个月病灶大小稳定后停药。停药后病灶再次进展，继续使用贝伐单抗治疗仍有效。虽然远期治疗效果尚需观察，但靶向药物的兴起也为该疾病的治疗指出新的方向。
参考文献
1. Koeller KK，Rushing EJ. From the archives of the AFIP: pilocytic astrocytoma: radiologic-pathologic correlation. RadioGraphics, 2004,24:1693
2. Burkhard C., Di Patre P.L., Schüler D., Schüler G., Yaşargil M.G., Yonekawa Y. A population-based study of the incidence and survival rates in patients with pilocytic astrocytoma. J Neurosurg. 2003;98(6):1170–1174.
3. Valassi, Elena et al. “Clinical Features of Non-Pituitary Sellar Lesions in a Large Surgical Series.” Clinical endocrinology 73.6 (2010): 798–807. PMC. Web. 26 Apr. 2017.
4. Tihan T., Fisher P.G., Kepner J.L., Godfraind C., McComb R.D., Goldthwaite P.T. Pediatric astrocytomas with monomorphous pilomyxoid features and a less favorable outcome. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(10):1061–1068.
5. Collins V.P., Jones D.T., Giannini C. Pilocytic astrocytoma: pathology, molecular mechanisms, and markers. Acta Neuropathol. 2015;129(6):775–788.
6. White J.B., Piepgras D.G., Scheithauer B.W., Parisi J.E. Rate of spontaneous hemorrhage in histologically proven cases of pilocytic astrocytoma. J Neurosurg. 2008;108(2):223–226.
7. Linscott L.L., Osborn A.G., Blaser S., Castillo M., Hewlett R.H., Wieselthaler N. Pilomyxoid astrocytoma: expanding the imaging spectrum. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29(10):1861–1866.
8. Komotar R.J., Mocco J., Jones J.E., Zacharia B.E., Tihan T., Feldstein N.A. Pilomyxoid astrocytoma: diagnosis, prognosis, and management. Neurosurg Focus. 2005;18(6A):E7.
9. Tabori U., Rienstein S., Dromi Y., Leider-Trejo L., Constantini S., Burstein Y. Epidermal growth factor receptor gene amplification and expression in disseminated pediatric low-grade gliomas. J Neurosurg. 2005;103(4 Suppl):357–361.
10. Komotar RJ, Burger PC, Carson BS, Brem H, Olivi A, Goldthwaite PT, et al. Pilocytic and pilomyxoid hypothalamic/chiasmatic astrocytomas. Neurosurgery. 2004;54:72–9
11. 1, , , , . Bevacizumab Therapy for Pilomyxoid Astrocytoma. 2017 May;39(4):e219-e223.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科章杨主治医师整理并审校，病理科许晶虹副主任医师、李秀珍主治医师提供病理诊断意见，张建民主任终审）
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